作为《异形》系列的第四部，《异形4》的剧情也是和前三部密切相关的。
在第一部中，女主角雷普莉等人驾驶“诺斯特罗莫”号商业拖运飞船返回地球，但是在途中他们却在一颗小行星上收到了神秘的信号，随即他们前往小行星寻找信号的来源。
在小新星上，他们发现了一艘已经坠毁的外星飞船，在外星飞船中，一名船员被异形的抱脸虫袭击。其他人把这个人带回了飞船，只是他们很快就发现抱脸虫已经死去。他们以为这件事就这样结束了，但是，那名倒霉的船员体内已经寄生了异形的胚胎。
随后，异形幼体破开宿主的胸腔，之后的船员开始陷入和异形的战斗中。
一番战斗之后，大部分人被异形杀死，只剩下雷普莉自己。
雷普莉炸毁了飞船并驾驶太空梭逃生，然而，在雷普莉准备进入休眠的时候她才发现，原来异形一直躲在太空梭里面。
雷普莉用冷气将异形逼了出来，然后打开舱门把异形丢尽了太空中，战斗终于结束后，雷普莉终于进入了休眠，第一部在这里也就正式结束。
雷普莉休眠57年后终于被救援队发现，并随即被带回。
醒来后，雷普莉发现自己曾经熟悉的一切早已不见，就连自己的女儿也已经在两年前去世。而他们当年发现异形的小行星，现在已经成为了人类的殖民地，20年来从来没有发现过异形。
也正是因为并没有发现异形存在的证据，调查队针对雷普莉当年炸毁飞船的事情，认为那是她虚构出来的，吊销了雷普莉的飞行执照，并让她进行心理治疗。
然后，配角又开始作大死了。
殖民地的居民发现了那艘外星飞船，之后开始研究抱脸虫和异形，但是最终被异形杀死，只剩下一个小女孩存活。
殖民地的投资公司为了查明殖民地发生了什么，于是组织了一支陆战队前往殖民地调查，并且说服了雷普莉一同前往。
原本雷普莉不想再回到那个地方，但是最终她还是接受了公司的邀请，决定和异形做一个了断。当然，接受邀请的前提就是，公司必须彻底消灭那里的异形，而不是对其进行研究。
随后一行人驾驶飞船再一次来到了这颗星球，而在此时，那些人类的殖民地已经变成了异形的大本营。
进入殖民地后，调查队顺理成章的和异形发生了战斗，大量的人员被异形杀死。
一直到最后，之后雷普莉、一命陆战队员再加上一个生化人登上了飞船，为了救出逃离过程中被抓走的小女孩，雷普莉又再次单枪匹马冲回了殖民地中。
通过追踪器，雷普莉找到了异形的巢穴，并在那里救出了被困住的小女孩。
然而，雷普莉随后却走进了异形女皇的房间，在这里有着一个巨大的异形女皇和无数的异形卵，四周还有着虎视眈眈的其他异形。
雷普莉向异形女皇展示了手中喷火器的威力，并用此威胁异形女皇，如果自己受到攻击就会烧毁周围的异形卵，于是异形女皇对她妥协放他们离去。
只不过，在脱离危险后，雷普莉就马上用喷火器毁掉了异形女皇的巢穴。
火焰中，大量的异形卵被烧毁，愤怒的异形女皇脱离了自己的子宫去追杀雷普莉，而生化人这个时候却返回，及时的救走了雷普莉和小女孩，他们引爆核弹毁掉了异形的巢穴。
故事当然不会就此成为圆满大结局，异形女皇混上了飞船重伤了生化人。雷普莉驾驶装卸用的机器和异形女皇进行战斗，并故技重施，打开飞船的舱门将异形女皇抛入了太空中。
最后的幸存者，包括雷普莉在内的三个人再加上一个生化人终于踏上了归途。
然而，雷普莉的运气实在是不怎么样，看起来她的生活总是不能和异形分开。
他们都没有发现，在飞船上有着一只抱脸虫，因为抱脸虫所带有的腐蚀性破坏了飞船，直接导致这艘飞船在一颗星球坠毁，除却雷普莉之外的所有人因为飞船的坠毁而死去。
这是一颗监狱星球，这个星球的人发现了坠毁的飞船并救回了雷普莉。
雷普莉在飞船的残骸中发现了异形的痕迹，她怀疑飞船中其他人的体内可能有异形的胚胎，所有想办法让监狱的医生对小女孩进行尸检。虽然什么也没有发现，但是雷普莉为了以防万一，最后还是坚持着将所有人的尸体活化。
雷普莉没有想到，虽然飞船中的尸体都没有被异形寄生，但是抱脸虫却袭击了监狱星球的一头牛，不久之后，一只类似于野兽形态的异形从牛的尸体中诞生。
不久之后，一名囚犯在清理通风管道的时候遭遇了异形，因为脸上被喷上了酸性液体，他失足被通风管道的风扇搅碎。
这件事并没有引起监狱长的过多关注，他只是以为，这只不过是因为，这个长期只有男人的星球突然来了雷普莉，所以引起监狱中的囚犯人心浮躁。
事实上，雷普莉一直没有放弃寻找飞船坠毁的真相，她找到了飞船的黑匣子，并在垃圾堆中找到了残破不堪的生化人，借此她终于得知了，飞船是因为抱脸虫的活动而起火并最终坠毁。
与此同时，异形再一次攻击了囚犯，三名囚犯中两名死亡，最后一个人浑身是血，疯疯癫癫的表示是龙之类的东西杀死了那两个人，只不过因为他先前是个杀人犯，所以监狱长并不相信他的话，并且还下令把他绑了起来。
雷普莉告诉监狱长异形的事情，只是监狱长并不相信，并且还把她关进了医疗室中。
直到监狱长在很多囚犯的眼前，直接被天花板上出现的异形抓走，所有人终于相信了雷普莉的话，并听从她的安排对付异形。
在付出了一些牺牲之后，雷普莉他们成功的用火把异形从通风管道中驱赶出来，并最终把异形关进了一间只有一个出口的坚固仓库中。
成功困住异形后，雷普莉向公司发出通讯，并要求杀死异形，只是这并没有被允许，随后公司派出队伍来处理异形。
不过，在公司的人来之前，那个曾经被当做疯子的人彻底疯了。