太宗李世民虽然有着治国理政敏锐的头脑和独特的腕力。
但是一个人毕竟是一个人，他不可能事实全部影响到其它人的作为。
唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。
其实唐太宗病重时，就知道这李治十分羸弱，他所以提拔和信任长孙无忌，就是以德，来压住一个人势必躁动的野望
如果集团总经理系一个贪得无厌的小人，你就事实给他需要的，他欲求不满是他的本质，但是你扼杀不了他的内心欲念。
只能用德去引导，看这种人能不能迷途知返，良心发现。
若果长孙无忌知道做人还要知足，就会是自己收敛。
唐太宗病逝宫中哭得最悲伤的还是一群女人
太子李治悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。
此刻皇帝身边随侍人等，白衣素缟，在宫内跪着一大片。
长孙无忌请李治立刻处理朝中政事，以安内外，这李治仍哀哭不止。
长孙无忌于是抓着他的肩膀大声说道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？”
长孙无忌秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。
六月，太子李治继位，史为唐高宗。
同月，长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。
当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，长孙无忌每有进言，唐高宗都优先采纳。
曾有洛阳百姓李弘泰，诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。
永徽四年（653年），唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。
吴王李恪名望素高，且与长孙无忌有旧怨。长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。
二月，房遗爱等人被公开处斩。李恪也被赐死。
吴王李恪临死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。”
江夏王李道宗、驸马都尉执失思力，这些人因与长孙无忌不和，也被流放岭南。
永徽五年（654年），唐高宗欲废黜王皇后，立武昭仪（武则天）为皇后。
唐高宗担心长孙无忌和其它大臣不从，便与武则天到长孙无忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌。
长孙无忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他。
这使得高宗十分败兴，怏怏而回。
后来，武则天的母亲杨氏，多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被无忌正色拒绝。
永徽六年（655年），唐高宗决定废后，召长孙无忌、李、于志宁、褚遂良入内殿商议。
当时是李称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。
长孙无忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良。
但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。
武则天因长孙无忌接受赏赐却不肯支持自己，由此对他怀恨在心。
所以一个人在很多处事做人的立场中，不可能完全的都站对角度。
显庆四年（659年），许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。
唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。
许敬宗奏道：“长孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”
唐高宗当时是个优柔寡断的君主，那时还是于心不忍的哭着说：“我怎忍心把自己的亲舅舅判罪，何况他有扶我上位，给我佐政的功劳我此般的绝情寡义，后代史官会怎么看待我？”
许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰了高宗，又引用“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。